病例6　以中枢神经系统症状为首发和主要表现的原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

病例展示：

患者，男性，14岁。主因“间断头晕、视物模糊5年余，肢体运动障碍3年余”入院。

患者5年前（8岁9个月）无明显诱因出现间断头晕及视物模糊，伴情绪改变，表现为精神烦躁及学习成绩下降。不伴发热、恶心和呕吐，未予特殊诊治，半年后上述症状自行缓解，偶诉头晕。3年前（10岁8个月）患者无明显诱因出现双下肢无力及行走不稳，逐渐加重并出现下蹲后无法起立，不能独自上下楼梯，伴头晕加重，伴恶心、呕吐及纳差。头颅磁共振：双侧小脑半球及蚓部、右侧枕叶、双侧基底核区异常信号。腰椎穿刺：压力165mmH₂O，有核细胞767×106/L，单个核细胞89%，蛋白1 262mg/L（正常值＜450mg/L），糖 3.83mmol/L（2.8～4.5mmol/L），氯 121mmol/L（120～132mmol/L）。诊断：脑膜脑炎？急性播散性脑脊髓炎？予抗感染、抗病毒和甲泼尼龙治疗后症状明显好转，基本恢复至病前状态。甲泼尼龙减停（总疗程约20天）后再次出现上述症状。复查腰椎穿刺：压力130mmH₂O，有核细胞116×106/L，单个核细胞80%，蛋白1 372mg/L（正常值＜450mg/L），糖 2.8mmol/L（2.8～4.5mmol/L），氯 116mmol/L（120～132mmol/L）。脑脊液：ADA 1U/L（正常值范围4～18U/L）。脑脊液病毒：阴性。诊断：结核性脑膜炎可能性大。予异烟肼、利福平和吡嗪酰胺试验性抗结核治疗。患儿病情仍持续加重，逐渐出现双下肢无力加重，无法行走，且逐渐出现双上肢运动障碍，表现为无法准确使用筷子进食，渐进展，严重时抬头、翻身困难；伴间断头晕、恶心、呕吐和视物模糊，饮水呛咳、言语含糊不清，间断排尿障碍。2年前患者间断出现癫痫发作，表现为双眼上翻伴咂嘴样动作，右手节律性抽动，持续约3～4分钟。且间断发热，体温最高38.5℃，当地医院抗感染及激素治疗后可间断降至正常，持续20余天后热退，发热后出现运动障碍加重，不能扶走。智力量表：总智商69分，言语推理82分，知觉推理67分。甲状腺功能及甲状腺抗体正常。促肾上腺皮质激素（adrenocortico-tropic-hormone，ACTH）2.61pg/ml，皮质醇 2.39µg/dl，血清睾酮 0.1ng/ml，儿童内分泌科会诊考虑患儿青春期尚未发育。血常规：WBC 2.91×109/L，GR 0.76×109/L，Hb 126g/L，PLT 143×109/L。头颅磁共振：两侧半卵圆中心，放射冠，侧脑室旁，胼胝体压部，两侧内囊后肢及两侧额、顶、枕叶皮质下白质区，两侧小脑半球及脑干多发异常信号，小脑多发陈旧出血（图6-1）。家族史无特殊。

诊断：中枢神经系统炎症性脱髓鞘，AQP4-IgG阴性视神经脊髓炎谱系疾病？

诊疗经过：

大剂量丙种球蛋白、甲泼尼龙冲击治疗，环孢素口服。患者头晕、恶心较前好转，行走较前好转，可扶走。双上肢精细动作欠佳，构音及吞咽困难好转，偶有排尿延迟，未再发热。停用激素后，病情反复发作。

查体：T 36.5℃，P 76次/min，R 18次/min，BP 115/70mmHg。神清，精神可，颜面部、四肢、背部毛发增多，全身淋巴结未及肿大，心肺（-），肝、脾肋下未及。神经系统：神志清楚，100-7……可计算到65，双眼视力0.8，语速稍慢，余脑神经（-）。可扶走，步态欠稳，双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力近端Ⅲ级，远端Ⅳ级，双下肢肌张力高，双膝腱反射活跃，踝阵挛阳性，双侧Babinski征、Hoff mann征均阳性，脑膜刺激征阴性。

进一步检查NK细胞活性：14.11%。骨髓穿刺：偶见噬血现象。sCD25（sIL-2）：976ng/L。SF：33.4µg/L。TG：2.08mmol/L。EBV-DNA：全血及血浆均小于最低检出限。腹部超声：脾厚4.0cm，长约11.9cm。穿孔素蛋白：NK细胞和CTL细胞均低于检测值下限。穿孔素基因检测发现PRF1基因突变（表6-1）。

修正诊断：家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症2型，中枢神经系统受累。

治疗：异基因造血干细胞移植。

分析与讨论：

患者青年男性，病程5年余。本例患者8岁9个月开始发病，且起病主要症状为精神和神经系统症状，并没有发热、血细胞减少、肝脾大和肝功能异常等HLH的典型表现。患者非原发性HLH高发年龄段发病，且无相关家族病史，无典型HLH的全身表现，故易于误诊。

中枢神经系统（central nervous system，CNS）-HLH临床表现不具特异性，常与受累部位、范围及程度有关。本例患者以精神症状起病，头晕、视物模糊、情绪改变，后期逐渐出现神经系统症状，四肢运动障碍，抬头、翻身困难，饮水呛咳、言语不清，排尿障碍和癫痫发作。早期就诊于多家医院的神经内科，曾被误诊为脑膜脑炎及结核性脑膜炎等，给予抗感染和抗结核等治疗，症状无好转，反而加重。而给予丙种球蛋白、甲泼尼龙、环孢素治疗后症状可明显缓解。

患者PRF1表达率在NK细胞和CTL细胞均低于检测值下限，进而进一步查基因检测发现穿孔素基因突变位点结果。结合其发热、NK细胞活性下降、骨髓穿刺发现噬血现象，根据HLH-2004诊断标准患者最终确诊“家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症2型，中枢神经系统受累”。

专家点评：

原发性HLH具有明确的家族遗传和/或基因缺陷，通常于幼年发病，70%～80%患者在1岁以内发病，90%在2岁以内发病。然而随着分子诊断技术的进步，证实原发性HLH也可迟至青少年期或成人期发病。

CNS-HLH可以出现在疾病起病时、治疗期间、治疗后及疾病复发时。据报道30%～73%的HLH患者存在中枢神经系统受累。但是单纯以神经系统症状作为HLH首发症状的报道罕见，需要引起临床高度注意。CNS-HLH可以出现神经系统症状，如昏迷、癫痫、脑膜炎、脑脊髓炎、海绵窦综合征和脑出血，也可能表现出精神改变，包括情绪障碍、谵妄等。癫痫是最常见的神经系统障碍，见于33%～83%的CNS-HLH患儿。CNS-HLH临床表现不具特异性，常与受累部位、范围及程度有关。此外，以CNS症状为首发表现的HLH罕见，仅有个例报道，如Pastula等曾报道了1例表现为进展性左侧偏瘫及失语的患者，最终通过尸检证实为HLH。

HLH患者可伴有脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）异常，如细胞增多、蛋白增高、和/或噬血现象。CSF细胞增多可见于10%～47%的HLH患者。CSF蛋白水平升高见于11%～41%的HLH患者，但常为轻度升高（500～1 000mg/L，正常范围为150～400mg/L），不明原因的脑病患儿CSF蛋白水平升高需要怀疑HLH的神经炎。据报道噬血现象存在于91%的HLH患者脑活检病理，主要位于脑膜，较少见于CSF（39%）。本例患者多次CSF检查均发现有核细胞增多，以单核细胞为主，蛋白轻度升高，与CNS-HLH的脑脊液异常相符合。

脑部MRI检查是怀疑CNS-HLH受累首选的成像方式。CNS-HLH的MRI表现包括组织细胞和淋巴细胞浸润导致的弥漫性软脑膜强化和血管周围强化，T₂加权高信号的大脑、小脑和脊髓的白质变性，脑实质坏死病灶的环形增强，和弥漫性大脑和小脑萎缩。本例患者头颅MRI双侧小脑半球及蚓部、右侧枕叶、双侧基底核区异常信号。提示本例患者以脑实质损伤为主。

CNS-HLH定义为HLH发病时或病程中存在神经系统症状/体征或脑脊液细胞和/或蛋白质异常或头颅影像学存在脑实质或脑膜异常改变者。虽然CNS疾病的定义仍存在争议，但是存在共识认为活化的淋巴细胞和巨噬细胞浸润脑膜和脑。CNS-HLH分为三个病理阶段：Ⅰ期脑膜炎症，Ⅱ期血管周围浸润，Ⅲ期大量的组织浸润、血管破坏和组织坏死。早期的临床症状和MRI异常在治疗后可能改善。虽然HLH-2004诊断标准中不包括神经症状，但是一个不明原因中枢神经系统症状的患者需要考虑HLH的可能，即使患者没有发热、全血细胞减少和肝、脾大等典型HLH症状。早期诊断和早期治疗CNS-HLH可能对于预防不可逆的CNS损伤和改善预后非常重要。

（王晶石，张　嘉，王旖旎，金志丽，王　昭）

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