1.异常血红蛋白的遗传基础

正常成年人红细胞内所含的血红蛋白主要为 Hb A（α₂β₂，96%～98%），Hb A₂（α₂δ₂，2.5%～3.5%）和 Hb F（α₂γ₂，＜2%），包含 4种珠蛋白链：α、β、γ、δ，其中α基因位于16号染色体短臂，其他3种位于11号染色体短臂（图1-1），每一种珠蛋白基因改变都可导致珠蛋白结构异常。由于成年人中的血红蛋白组分主要为Hb A（α₂β₂），易导致病理改变，所以最为关注的是α和β异常血红蛋白。

α基因簇在3'端有两个α珠蛋白结构基因α₁（HBA1）及α₂（HBA2），这两个α基因均含三个外显子和两个内含子，在5'端是两个胚胎期的ζ基因和Ψζ基因。β基因复合物从5'到3'端由6个基因组成：一个胚胎期基因ε、两个胎儿基因Gγ及Aγ、一个Ψβ基因、一个δ基因（HBD）及一个β基因（HBB）。两个γ基因产生的多肽链有差别，在136位是丙氨酸者为Aγ（HBG1），甘氨酸的是Gγ（HBG2）。α及β珠蛋白基因簇在染色体上按顺序排列基因，在胚胎期、胎儿期和出生后发育过程中的表达如图1-2。

导致异常血红蛋白的基因改变类型主要包括：

（1）大多数为点突变导致单一氨基酸置换。

（2）密码子的缺失和插入，如 Hb Montreal［HBB：c.220_228 del ins Ala Arg Cys Gln］，原来的73～75号密码子缺失并在73和76号密码子之间插入了4个氨基酸。

（3）核苷酸的缺失与插入，可导致移码突变和终止密码变异，大部分移码突变引发地中海贫血表型，在珠蛋白基因编码部分的末端产生移码突变，则可合成异常血红蛋白，如Hb Monplaisir［HBB：c.441_442 ins TA］，导致 C 端肽链延长（147）Tyr-Lys-Leu-Ala-Phe-Leu-Leu-Ser-Asn-Phe-Tyr-（158）COOH。

（4）融合基因，如Hb Lepore及Hb反-Lepore，前者由δβ链联结而成，其N端像δ链，C末端像β链，称为δβ链；后者则与之相反，为βδ链。