第一节　红细胞血型的发现、定义与命名

1900年，卡尔·兰德斯坦纳（Karl Landsteiner）采用直接凝集法发现了人类第一个红细胞血型系统——ABO血型系统，由此揭开了血型的神秘面纱，掀起了血型血清学研究热潮。分子生物学、蛋白组学等检测技术的出现为红细胞血型抗原的发现及深入研究开辟了新途径，不断丰富着红细胞血型抗原数据库，不断提升着人们对红细胞血型的认识。到目前为止，已发现44个红细胞血型系统（图1-1）。

一、红细胞血型发现途径

回顾红细胞血型发现历程可以看出，检测技术、研究工具、恰当的样本是发现红细胞血型系统抗原的关键因素。

（一）血清学途径

多数红细胞血型抗原通过血清学途径得以发现，血清学检测技术的进步与发展是发现红细胞血型抗原的基础。红细胞血型抗原研究初期，试验方法以检出IgM型抗体的直接凝集法为主。在发现ABO血型之后的45年间，陆续发现了MNS、P1PK、RH及LW血型系统。1945年，Coombs等发明了抗球蛋白试验，可灵敏地检出IgG型免疫性抗体，大大拓展了血型血清学的研究视角，血型的发现进入了一个井喷期（见图1-1）。除了试验方法外，适合的研究工具与恰当的样本同样是发现血型抗原不可或缺的关键因素。

1.正常人血清

1900年Landsteiner使用健康人血液样本，通过红细胞与血清的交叉混合发现了ABO血型系统。ABO血型系统是发现的人类第一个红细胞血型系统，也是唯一一个通过正常人血液样本发现的血型系统。

2.动物血清

使用人红细胞免疫动物，可以获得研究红细胞抗原的检测工具——异种动物免疫血清。例如，使用人红细胞免疫家兔，获得抗血清后对人红细胞抗原进行检测，发现了MNS血型系统，也是继ABO血型系统之后发现的第二个红细胞血型系统。

3.患者血清

胎儿新生儿溶血病（hemolytic disease of fetus and newborn，HDFN）、血友病等患者血清中存在的IgG型免疫性抗体是发现红细胞血型抗原的重要线索，多数临床意义显著的红细胞血型系统通过患者血清得以发现。例如，通过HDFN患者血清发现了Kidd、Diego、Kell等血型系统，通过血友病患者血清发现了Duffy血型系统。

（二）分子生物学途径

20世纪80年代中期，Mullis发明了聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）技术。PCR的问世给红细胞血型的研究带来了革命性变化，从此步入了分子水平研究时代，对血型的本质，尤其是变异型抗原的产生从分子水平给出了答案。采用PCR技术发现了大量控制红细胞抗原表达的等位基因，例如，目前已发现235种ABO等位基因，598种RH等位基因（http://www.erythrogene.com）。

（三）蛋白组学途径

1994年，Marc Wikins首次提出蛋白组学概念，即某基因组控制表达的所有蛋白质的总和。蛋白组学研究是生命科学进入后基因时代的标志。

近年来，通过蛋白组学发现了一些新的血型系统。例如，CTL2是由SLC44A2控制编码的胆碱转运体蛋白，广泛表达于中性粒细胞，相应抗体可引起新生儿同种免疫性中性粒细胞减少症、输血相关急性肺损伤、输血后发热反应等不良后果。2017年，Bryk等通过蛋白组学研究发现红细胞表达CTL2胆碱转运体蛋白，由此发现了第39个红细胞血型系统—CTL2血型系统。

（四）蛋白功能研究途径

ABCC1蛋白由位于16p13.11的ABCC1控制编码，是ATP结合盒（ATP-binding cassette，ABC）溶质转运蛋白家族中的成员，参与氨基酸、糖、维生素、肽、无机离子等多种底物的转运。ABCC1蛋白几乎在所有组织细胞中均有表达，与肿瘤药物的耐药性密切相关。Flegel等利用药物基因组学平台对药物吸收、分布与代谢等进行研究时发现，红细胞表达ABCC1蛋白，并由此发现了第43个红细胞血型系统——ABCC1血型系统。

二、红细胞血型定义

红细胞血型定义与检测技术、认识水平密切相关。以血清学为主要研究手段，形成的传统血清学血型概念仅指红细胞血型，即能用抗体来分类的红细胞抗原表现型。

随着检测方法的改进与新技术的出现，如抗球蛋白法、PCR技术的问世，大大拓展了血型研究的视野，对血型本质有了更加深刻的认识，血型定义也随之发生了根本性变化。对血型的认识已不再局限于红细胞，而是扩展到红细胞之外，形成广义的血型概念，即血型是由遗传物质控制，表达在血细胞、血浆（免疫球蛋白、酶等）及其他组织细胞的遗传标志。广义的血型概念有以下几个显著特点：

1.血型概念拓展至红细胞以外的其他成分，如白细胞、血小板、血浆蛋白、酶、组织、器官等。

2.血型具有遗传多态性，如ABO、Rh血型多态性。

3.通过对抗原、抗体的检测可以显现出来的遗传标记。

目前，血型的研究成果已广泛应用于人类学、遗传学、法医学、临床医学等多个学科，血型研究有着重要的理论和实践价值。

三、红细胞血型命名

（一）红细胞血型抗原命名沿革

在Landsteiner发现ABO血型之初，A、B、O、AB抗原分别称为A、B、C、D抗原。随后不同国家、不同实验室也相继发现了ABO血型系统抗原，但命名并不一致，曾一度引起命名混乱。1928年，国际联盟卫生委员会采纳了血清标准委员会的意见，统一了ABO血型抗原命名。

在随后的血型研究历程中，全世界血型工作者在不同实验室先后发现了数百种红细胞血型抗原，并根据各自不同的命名原则对其进行命名。例如，有些红细胞血型抗原用单个大写字母来表示，如A，B，M，K；有些用上标的方式表示该抗原源于不同等位基因，如Fy^a，Fy^b；有些用数字表示抗原的特异性，如Fy3，Jk3；还有些是根据不同遗传学理论对同一种抗原给予不同的命名，如RhD，Rh₀。

红细胞血型抗原命名标准的不统一，给实验室间相互交流带来障碍。为解决这一问题，1980年国际输血协会（International Society of Blood Transfusion，ISBT.https://www.isbtweb.org）成立了红细胞表面抗原命名委员会，并按照遗传法则对红细胞抗原进行统一的数字化命名，以达到命名标准化、规范化，便于不同国家、不同实验室间交流的目的。1990年，公布了242种红细胞血型抗原ISBT命名，但由于传统命名已为人熟知并广为流传，目前在实际工作及国际交流中红细胞血型抗原传统命名与ISBT命名仍在同时使用。

（二）红细胞血型ISBT命名

1.血型系统、血型集合及血型系列

ISBT将目前已发现并经证实的384种红细胞血型抗原分别归为44个血型系统（共354个抗原，表1-1）、4个血型集合（共11种抗原，表1-2）及2个血型系列（低频抗原700系列有16个抗原，高频抗原901系列有3个抗原。表1-3，表1-4）（数据来自ISBT，更新日期截止到2023年4月）。

（1）血型系统：

血型系统是指已明确了基因座位、碱基序列与遗传方式的一组同种异型血型抗原。目前，已发现44个血型系统，控制一个血型系统的基因多位于同一条染色体。例如，编码A、B抗原的基因位于第9号染色体长臂，编码H抗原的基因位于第19号染色体长臂，编码Rh抗原的基因位于第1号染色体短臂（表1-5，图1-2）。每个血型系统均可独立遗传，在减数分裂时传递给子代。

红细胞自身形成的血型系统抗原分布于红细胞不同膜蛋白与糖链。例如，ABO血型系统抗原位于红细胞表面糖链，MNS血型系统抗原位于单次跨膜糖蛋白A（glycophorin A，GPA）与糖蛋白B（glycophorin B，GPB），Rh血型系统抗原位于多次跨膜Rh蛋白，而DO血型系统抗原位于红细胞脂锚定蛋白（图1-3）。另外，红细胞可从血浆中非特异性吸附Lewis-Ⅰ型糖脂、Chido/Rodgers蛋白而分别形成Lewis及Chido/Rodgers血型系统。

（2）血型集合：

血型集合是指在血清学、生物化学或遗传学上具有相关性，但尚无独立遗传的证据，未达到血型系统定义标准的血型抗原。血型集合是一个过渡性名词，当血型集合中的抗原被证实可独立遗传时便可将其归为相应的血型系统。

自1988年提出血型集合这一概念至今，共建立了13个血型集合。随着研究的深入，发现了部分血型集合独立遗传的证据，到目前为止已有9个血型集合不再使用，而归为相应的血型系统。如Gerbich、Cromer和Indian血型集合已分别归为相应的血型系统，而Auberger、Gergory和Writhg血型集合分别归为Lutheran、Dombrock和Diego血型系统。

目前仍在使用的4个血型集合分别为：205血型集合，包括Cs^a和Cs^b抗原；207血型集合只包括i抗原；210血型集合包括Le^c和Le^d抗原；213血型集合包括Hu、M₁、Tm、Can、Sext和 Sj抗原（表 1-2）。

（3）血型系列：

血型系列是指尚不能归为血型系统及血型集合的血型抗原。根据抗原在人群中表现频率的不同，血型系列可分为低频抗原700系列和高频抗原901系列。

在绝大多数不同地域的人群中，低频抗原表现频率 < 1%，而高频抗原表现频率 > 99%（ISBT定义为抗原表现频率 > 90%即为高频抗原，但大多数高频抗原表现频率 > 99%）。700系列包括 16 个低频抗原，分别为 By、Chr^a、Bi、Bx^a、To^a、Pt^a、Re^a、Je^a、Li^a、Milne、RASM、JFV、JONES、HJK、HOFM、REIT。901 系列包括 3个高频抗原，即 AnWj、ABTI、LKE。

需要注意的是，低频抗原是个相对概念。表现频率 < 1%是在多地区、多种族、大数据分析的基础上得出的结论，但具体到某一特定地区、某一人种、某一种族，表现频率可能会 > 1%。例如，Di^a与Mur抗原均为低频抗原，但Di^a在中国汉族人群中表现频率约为3%~5%，而Mur抗原在我国东南沿海地区人群中表现频率约为7%。

2.ISBT命名规则

ISBT对红细胞血型抗原、表现型、基因型等规范化命名的初衷是希望建立一套人与计算机均能读懂的命名体系。该体系最大特点是数字化，且数字不重复，一旦血型集合中的某抗原被赋予新的数字命名，则原有的数字自动放弃。ISBT命名规则如下：

（1）抗原命名方式：

红细胞血型抗原命名方式有两种，即6位数字命名法及“字母+数字”命名法。

1）6位数字命名法：

前3位数字代表血型系统（001~044）、血型集合（205~213）或血型系列（700，901），后3位数字代表抗原特异性。例如，001001表示ABO血型系统中的A抗原，004003表示Rh血型系统中的E抗原（表1-1）。

2）字母+数字命名法：

血型系统用1~4个大写字母表示，抗原特异性用3位数字表示。例如，Lutheran血型系统的字母表示方式为LU，Lu^b抗原可表示为LU002或缩写为LU2（表 1-1）。

（2）表现型命名方式：

表现型（简称型）命名方式为“血型系统符号：1，2，3，…，n”（n为自然数），即在血型系统符号后加一个冒号，然后依次列出表示抗原特异性的数字，每个数字间用逗号隔开，若某抗原缺失则用对应的负数表示。例如，K-k+型表示为KEL：-1，2，RhDCcee型表示为 RH：1，2，-3，4，5。

（3）基因命名方式：

红细胞血型等位基因与基因型用斜体大写字母和数字表示，大写字母表示血型系统，数字表示基因所编码的抗原，字母与数字间留一空格或将空格改为星号，两个等位基因之间用斜杠隔开。例如，Lu^a基因表示为LU 1或LU*1，Lu^a/Lu^b 基因型表示为LU 1/2或LU*1/2。无效等位基因或无效基因用0表示。表示血型系统的大写字母后面跟着基因、等位基因、无效等位基因、假基因、融合基因、杂合基因等名称时，则不用斜体，例如，RHD基因、A等位基因。

红细胞血型集合的命名方法与红细胞血型系统相同，红细胞血型系列尚未使用大写字母表示。最新血型命名信息可通过ISBT网站获得。