第二节　GB病毒

一、病原学

（一）发现及命名

1966 年，Deinhardt F 等用患有急性肝炎的 34岁外科医生（G.Barker）的血清接种狨猴导致肝炎发生，狨猴血清中可能含有致病因子，因此被命名为GB病毒（GBV）。1995年，Simons等在小绢猴体内鉴定出两种黄病毒科家族新成员，GBV-A和GBV-B，尽管这两种病毒都能在绒猴体内复制，但只有GBV-B能诱发肝炎。虽然非甲-非戊型肝炎患者与GBV-A和GBV-B有血清学反应，但通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）却未能检测到这两种病毒。随后从血浆中分离并鉴定了相关的人类肝炎病毒，分别命名为GBV-C和HGV，GBV-C也发现于黑猩猩。GBV-C与HGV氨基酸的同源性接近100%，后经鉴定为同一种病毒，于是GBV-C与HGV统一命名为庚型肝炎病毒（hepatitis G virus，HGV）。

目前，GB病毒C/庚型肝炎病毒（GBV-C/HGV）与其他相关的灵长类和蝙蝠病毒（GBV-A、GBV-Cczp和GBV-D）被分类成为一个新属Pegivirus，并重新命名为HPgV，为黄病毒科（Flaviviridae）病毒，其基因组结构与丙型肝炎病毒（HCV）的相似。

（二）病原学

HGV为线性、有包膜的单股正链RNA病毒，属于黄病毒科Pegivirus。HGV的基因组结构与 HCV 的相似，基因组长 9 103～9 392bp，含有一个开放阅读框（ORF），编码 2873～2910个氨基酸的多聚蛋白，结构蛋白基因在5'端，非结构蛋白基因在3'端（图1-6-1）。HGV的5'-UTR也包含内部核糖体进入位点（IRES），指导多蛋白不依赖于帽子结构进行翻译，但其5'-UTR比其他黄病毒科病毒的更长，＞500bp。其3'-UTR缺乏poly（U/UC）结构。

HGV基因序列中没有编码核心蛋白的序列，然而HGV颗粒的生物物理特性显示它们具有核衣壳。核衣壳的形成有以下3种可能的机制：①核衣壳由多蛋白N末端的小肽形成；②更长的核心蛋白由基因组或基因组负链备选读码框翻译而成；③病毒利用细胞蛋白形成核衣壳蛋白。HGV RNA编码两种结构蛋白（E1和E2），为包膜蛋白，但其糖基化程度不如HCV的高，且与HCV相应区域不同，它们不是高变区。E1和E2形成异二聚体并插入至病毒包膜内。HGV RNA 编码有非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B，但功能有待实验验证，仅推测与HCV的相似。

与HCV颗粒类似，HGV颗粒也与脂滴密切相关，其浮力密度较低，有近1.07～1.09g/mL和1.17g/mL两种形式，直径＜100nm。

（三）亲嗜性

HGV的嗜肝性仍然存在争议。HGV最初作为能够引起肝炎的嗜肝性病毒被发现，通过肝癌细胞系的体外感染试验也证实了HGV的嗜肝性，但在随后的流行病学研究中未能明确它与急性或慢性肝炎相关。尽管在肝脏活组织检查中可检测到GBV RNA，但在脾脏、骨髓、脑脊髓液和外周血单个核细胞（PBMC）也可检测到GBV RNA，说明肝细胞可能并不是HGV复制的唯一组织。

目前HGV可在人肝癌细胞系、原代人淋巴细胞、外周血单个核细胞、Daudi细胞（Burkitt淋巴瘤细胞系）等中进行培养，但复制水平低。HGV cDNA已构建并成功感染原代人CD4⁺T细胞，HGV亚基因组复制子能在Huh7.5细胞培养内持续复制。鉴于细胞培养和在组织中的分布，目前比较公认的观点是HGV并非嗜肝性病毒，而是嗜淋巴细胞病毒。

二、流行病学

自从发现以来，HGV普遍感染人群，近15%的健康献血志愿者有既往感染或正在感染这种病毒的标志物。HGV呈全球性流行，在一般人群中普遍存在，检出率约1.7%。目前有6种可能的基因型已经被鉴定，彼此间的差异约为12%。从西非人中分离到的病毒株定义为基因1型，包括1a和1b两个亚型。基因型2a和2b常在北美洲和欧洲人群检测到。基因3、4和5型则通常发现于亚洲、东南亚和南非，其中基因3型主要在亚洲流行。基因6型病毒在印度尼西亚发现。

HGV经非消化道途径传播，主要通过血液及血液制品、静脉吸毒、血液透析、器官移植、性接触和母婴垂直等途径传播。在发达国家，1%～4%的健康献血者具有HGV RNA病毒血症，5%～13%的人带有抗-E2。而在发展中国家，HGV RNA病毒血症流行率更高，在一些地区达到了20%。在血源性或性传播感染人群中，HGV流行率更高，母婴传播主要是在生产过程中感染，但剖宫产婴儿感染率明显下降，还有相当部分婴儿患者为出生后感染。由于具有相同或相似的传播途径，HGV与其他肝炎病毒的重叠感染发生率明显高于单独感染。HIV传播可以明显增加HGV病毒血症流行。一项对感染HIV的同性恋者的研究显示，39.6% HIV感染者具有HGV RNA毒血症，46%感染者检测到抗-E2。或许是因为HGV本身的致病性较弱，当重叠感染时，其致病性易被致病性较强的HBV或HCV所掩盖。

三、检测

HCV在病毒血症期间会诱发产生针对几种病毒蛋白的抗体，且这些抗体在感染过程中持续存在。而抗-HGV在HGV病毒血症期间一般检测不到，而是在清除病毒血症之后产生抗-HGV E2。逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）是目前检测HGV感染最准确的诊断方法。最初，来自NS3区的引物用于检测病毒RNA，但后来NS5B和5'-UTR的引物显示出更好的可靠性，更适用于RT-PCR检测。虽然RT-PCR是目前的“金标准”，但是其敏感性仍然有待继续提高。血清中存在HGV RNA表明活动性病毒感染，而存在抗-E2则表明与病毒感染恢复相关，因为抗-E2的出现与病毒血症的清除有关，抗-E2通常只在无病毒RNA的个体中检测到，是既往感染的标志。抗-E2是长期存在的循环抗体，一旦出现则倾向于持续存在，因此检测抗-E2比检测HGV RNA更有利于开展流行病学调查。但是，抗-E2检测的特异性还不能令人满意。

四、临床症状

绝大多数HGV感染者会在2年内自行清除病毒，但感染也可持续数年没有临床症状。

HGV感染的临床症状常为亚临床无黄疸性肝炎，氨基转移酶正常或偏低，HGV相关的肝炎约75%的患者生化功能正常，可发生急性、暴发性、慢性（轻度和中度）肝炎和肝纤维化疾病。急性庚型肝炎的平均潜伏期为14～20天。急性肝炎的结局有：①痊愈，血清中HGV RNA消失，出现抗-E2；②发展为慢性肝炎，血清中可持续检测到HGV RNA；③HGV RNA携带者，没有肝病的生化和组织学特征。与HCV感染不同，HGV感染患者ALT水平与病毒血症程度和肝组织学改变的严重性不相关。另外，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和γ-转肽酶（γ-GTP）可能会升高。

（一）HGV感染的致病性

自发现HGV以来，其致病性问题一直存在广泛争议。有些学者认为HGV致病性是肯定的，它既能造成轻微肝损害，也可导致严重肝功衰竭；另有相当部分学者对HGV的致病性持相反态度，认为HGV是偶然过路病毒，不会引发肝脏疾病。争议的原因可能在于：第一，HGV感染多为与其他病毒重叠感染，单一HGV感染不多，病例数量不够；第二，对于HGV感染，尚无系统追踪到临床各个阶段，从急性肝炎到慢性肝炎，再到肝硬化，最终到肝细胞癌的时间较长，可能需要＞16年。因此，HGV感染的致病性以及与其他病毒之间的相互作用机制尚不清楚，需进一步深入研究。

（二）HGV单独感染

HGV单独感染在临床上病例较少。来自动物实验的报道显示，将HGV全长RNA转录体肝内注射感染恒河猴，尸检发现恒河猴死于间质性肺炎，肝组织活检呈现轻度炎性改变，其他组织正常；电镜下观察肝细胞超微结构改变较大，肝窦内发现直径25～30nm晶格样排列的病毒样颗粒。HGV单独感染临床上多表现为急性肝炎，其临床特性与转氨酶正常或水平低的亚临床和无黄疸性肝炎相似。有国内学者在对HGV感染者所作的回顾性研究中发现，HGV感染引起急性肝炎44.44%，慢性肝炎33.33%，肝硬化11.11%，重型肝炎7.41%，肝癌3.71%，说明HGV存在持续性感染。单纯HGV感染以急性肝炎为主，而重叠感染以慢性肝炎、肝硬化为主。

（三）HGV与HBV和/或HCV重叠感染

在大多数情况下，一种病毒感染往往增加另一种病毒感染的致病性。对于HGV与HBV和/或HCV重叠感染，尚无系统追踪到临床各个阶段，因此，HGV与HBV和/或HCV重叠感染的致病性一直存在广泛争议，而且目前的研究几乎全部为回顾性临床研究，对重叠感染的病毒之间的相互作用机制尚不清楚，需要进一步的研究阐释病毒相互作用的分子和细胞机制。一些临床研究的结果显示，HGV与HBV或HCV混合感染的患者较单一HBV或HCV临床症状与肝功能无加重病情趋势。重叠HBV感染者以肝硬化多见，重叠HCV感染者以慢性肝炎多见。有研究显示HGV感染对HBV的复制既无抑制也无增强作用，HGV与HCV共感染不会加重HCV感染的病情，不恶化慢性丙型肝炎的临床进程，也不降低HCV对抗病毒治疗的反应，干扰素联合利巴韦林治疗在多数患者中可以清除HGV感染。有研究显示HGV感染与肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）没有相关性，然而另外一些临床研究结果则显示HGV与HBV和/或HCV重叠感染可引起持续性肝炎，且更容易发展成慢性肝炎、肝硬化和肝癌。

（四）HGV与HIV重叠感染

HGV与HIV似乎有别于HCV与HIV的相互作用，虽然HGV基因序列与HCV差别很小，但HGV对获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的影响却与HCV正好相反。患者共感染HIV和HGV后，HGV导致较低的HIV病毒载量和较高数量的CD4⁺T细胞，使疾病的进程变慢，症状减轻，从而使AIDS患者死亡率降低，抗病毒治疗有效性明显增加。

HGV对HIV的有益作用机制可能有几种：①改变抗病毒细胞因子、趋化因子及其受体的产生。HGV感染增加PBMC中Th1细胞因子（TNF-α）基因表达，降低Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-10和IL-13）基因表达，诱导抑制HIV感染的趋化因子和细胞因子环境。在PBMC中，HGV诱导HIV进入受体（RANTES、MIP-1a、MIP-1b和SDF-1）可溶性配体的释放，HGV的这种正性作用可以在一定程度上阻止HIV的进入；②降低T细胞活化。HGV感染通过多种机制适当改变T细胞内环境稳定，合并感染HGV的HIV感染者体内可见有较高CD4⁺T细胞数，能延缓HIV感染者的病程，而且HGV病毒血症与降低活化诱导的T细胞死亡相关；③直接抑制HIV-1进入或诱发能中和HIV的交叉抗体。HGV感染能明显抑制HIV在T细胞内的复制，HGV相关T细胞效应有助于对HIV感染者的保护作用。

（五）HGV感染与再生障碍性贫血

肝炎相关的再生障碍性贫血罕见，却是公认的现象。一些病例报道了HGV与再生障碍性贫血之间的联系，患者早期感染HGV，后来发展成严重的肝炎相关再生障碍性贫血，说明HGV能够诱发肝炎和再生障碍性贫血，然而需更多的病例证明这种联系。