第三节　TT病毒

一、病原学

（一）发现及命名

TT 病毒（Torque teno virus，TTV），又称输血传播病毒（transfusion transmitted virus），是圆环病毒科（Circoviridae）细项圈病毒属（Anellovirus）的主要成员之一。1997年首次报道于日本，一例58岁患者因心脏手术输血9周后出现不明病原引起的输血后肝炎（非甲-非庚型肝炎），Nishizawa等从这位患者的体内分离到一株DNA病毒，经表象差异分析技术成功克隆了一段500bp的DNA片段，与基因文库中的DNA序列比对后，证实为一种新病毒，由于该患者的姓名字首缩写为T.T.，因此命名为TT病毒。现在命名为Torque teno病毒，源于拉丁语“Torque”和“teno”，其意分别为“项圈”（necklace）和“细的”（thin），因此归为细项圈病毒属（Anellovirus），体现TTV的基因组结构特点，同时也未改变TTV的原始缩写。随后，多个国家的学者在肝炎患者体内均分离出TTV，确定该病毒在世界范围内流行。

（二）病原学

TTV是一种环状、单股、负链DNA病毒，属于细项圈病毒属圆环病毒科病毒。基因组全长约3.8kb，有4个开放阅读框（ORF）：ORF1、ORF2、ORF3 和 ORF4（图1-6-2）。

TTV基因组在非翻译区（UTR）还包含一个G+C丰富的区域，也称为基因调节序列。与其他病毒蛋白表达不同，TTV的转录产物较特殊，可转录剪接成具有相同的5'端和3'端、长度依次为3.0kb、1.2kb和1.0kb的mRNA（图1-6-3）。4个 ORF编码成大小分别为770、120、286和293个氨基酸的蛋白，其中，ORF3和ORF4为剪接不同而产生相应大小的蛋白（图1-6-2、图1-6-3）。

与大多数DNA病毒不同的是，TTV各分离株存在较高的遗传变异性，至少有39种基因型，各型之间差异＞30%，或分为5个主要的遗传群体，各群体之间的差异＞50%。在不同的组织和体液中广泛存在TTV，同一感染个体中也存在不同基因型的TTV，常为不同的组织中具有不同的优势基因型，说明某些病毒基因型在特定类型的细胞或组织中更适宜复制。

TTV为二十面体对称的球形颗粒，直径30～50nm，无囊膜，常与免疫球蛋白G形成免疫复合物，血清中的病毒颗粒浮力密度为1.31～1.33g/cm³，而排泄物中的病毒颗粒的浮力密度为1.33～1.35g/cm³。TTV对去污剂、溶媒、干热有耐性。

TTV主要通过输血或血制品传播。多次受血或使用血制品者、静脉注射毒品成瘾者、血液透析患者及器官移植者均为TTV感染高危人群。TTV也可通过消化道、唾液等多途径传播，因在胆汁、粪便、唾液、精液和乳汁中可检测到TTV DNA。另外，TTV可经胎盘垂直传播，还有报道可以经呼吸道传播。多途径传播可能是导致TTV在正常人群中大量存在的主要原因。

二、发病机制

目前，尽管有细胞培养系统可支持转染克隆性TTV在细胞内复制和病毒颗粒的形成，但病毒增殖效率低。感染TTV后患者体内有持续的病毒血症，在一般人群中可高达10⁶拷贝/mL，在有些患者中可高达10⁸～10¹²拷贝/mL，每天约能产生＞10¹⁰病毒颗粒。因原位杂交和/或定量PCR以及双链DNA复制中间体的检出，显示TTV在肝内复制，并可高水平地分泌至胆汁中，在胃肠道及其排泄物中的TTV主要来源于胆汁排泄。TTV的复制不仅限于肝脏，在肺组织、胰腺、骨髓、脾脏和其他淋巴组织中也可检测到高病毒载量、TTV DNA的双链复制形式和mRNA转录本。在PBMC中可经常检测到TTV DNA，在T淋巴细胞和B淋巴细胞、单核细胞、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）、粒细胞和其他多形核白细胞中均可检测到TTV DNA，显示了TTV广泛的淋巴样细胞亲嗜性。

TTV的持续病毒血症提示可能存在某种免疫逃避机制。最近研究显示，TTV编码miRNA，它能作用于N-myc（和STAT）从而扰乱对干扰素的应答和提高干扰素存在下的细胞增殖。因此miRNA通过拮抗宿主抗病毒反应介导免疫逃避。在病毒血症和非病毒血症的患者可检测到抗TTV病毒体或重组ORF1蛋白的抗体，而且循环中TTV颗粒常与IgG结合形成免疫复合物，但迄今为止，尚无证据提示这些免疫复合物会引发相关的疾病如肾小球肾炎。在艾滋病患者中TTV病毒载量升高，并且TTV高病毒载量与低CD4细胞计数相关，提示免疫系统在控制TTV复制中有着重要作用。因此，虽然免疫系统在TTV感染的自然史中发挥着怎样的作用仍不清楚，但TTV可能在免疫妥协患者中扮演着机会致病病原体的角色。

三、TTV感染相关疾病

尽管TTV感染与某些疾病相关，但这种相关仍需深入研究，特别是缺乏对照。研究显示，在转基因小鼠中表达基因1型ORF1蛋白会导致小鼠肾脏病理变化。表达TTV蛋白也会干扰肾上皮细胞的分化。然而，TTV潜在的致病作用的报道较少。

（一）TTV感染与肝病

在不明病因的输血后肝炎中常可检测到TTV，并且与ALT水平相关。用TTV患者血清接种到黑猩猩中，在5～15周内能短暂地检测到TTV DNA，在12～13周达峰值，病毒血症伴随α-谷胱甘肽-S-转移酶水平突然升高和ALT水平轻度升高，肝活检标本出现病理改变与TTV DNA水平降低和出现IgM类及IgG类抗TTV抗体相关，说明TTV有诱发肝炎的特征。另外，研究显示，TTV在非甲、乙或丙型的暴发性肝衰竭的发病机制中有着重要的作用。在输血后出现的不明原因的肝病患者中常可检测到TTV，也提示TTV与肝病密切相关，并导致急性复发性肝炎、血友病患者隐源性的肝功能衰弱。我国多个学者的流行病学调查证实了TTV在急性重症肝炎患者中的高检出率，这使其成为除非甲-非庚型肝炎病毒之外的另一种导致重症肝炎和促进肝衰竭的重要因素。

我国学者的临床研究显示，TTV是原发性肝癌的一个重要致病因子，因TTV在原发性肝癌患者中的高检出率，以及TTV DNA在原发性肝癌高发家庭成员组中的阳性率高于非癌家庭成员组。

但也有报道，TTV与ALT水平不相关，也与任何形式的肝炎（输血后的、慢性特发性的、急性或暴发性的）不相关。因此，尽管有TTV在肝内复制的证据，TTV也不符合成为肝炎病毒的标准。

（二）TTV感染与其他疾病

1.TTV感染与呼吸系统疾病

TTV感染在引起儿童呼吸系统疾病中有着潜在的作用。TTV可在肺组织中复制，婴儿轻度鼻炎与TTV感染相符合，因急性呼吸道疾病或支气管扩张症而住院的儿童患者中TTV病毒载量比对照组高，在鼻部标本有高TTV病毒载量的儿童中，肺量测定的值更恶劣。TTV也可能是促进哮喘症的致病因素，也可能与特发性肺纤维化和肺癌有关，其机制可能与TTV感染导致Th2反应平衡失调有关。

2.TTV感染与血液病

肝炎相关的再生障碍性贫血主要发生在急性非甲、非乙和非丙型肝炎。在骨髓中高水平的TTV复制提示TTV感染可能是不明病因的肝炎相关的再生障碍性贫血的一个诱因。但也有报道肝炎后再生障碍性贫血与TTV不相关。

TTV感染与定向造血干细胞恶性肿瘤相关，因在B细胞淋巴瘤和霍奇金病患者的淋巴结内循环中的淋巴细胞中可检测到TTV DNA，推测TTV能调节感染T细胞，因此在淋巴瘤的发生中起作用。

3.TTV感染与癌症

除肝细胞癌、肺癌、定向造血干细胞恶性肿瘤外，TTV感染也能引发其他的恶性肿瘤或恶性改变，因在各种肿瘤组织中能检测到TTV DNA。TTV与人乳头状瘤病毒共感染与喉癌预后不良相关。但与其他小DNA病毒如细小病毒和圆环病毒致病相似，TTV感染与肿瘤发生或细胞的恶性转化的相关性没有确凿的证据。

4.TTV感染与其他疾病

有报道TTV感染还与传染性胃肠炎、女性宫颈疾病、特发性炎症性肌病、系统性红斑狼疮相关。最近研究显示，由于TTV的免疫抑制，TTV病毒血症可以用来预测机会性感染以及移植排斥情况。