五、疾病管理

截至2016年，国际上已有6个较新的痤疮相关临床指南，2016年美国皮肤病学会发布的《寻常痤疮治疗指南》，2013年美国痤疮与酒渣鼻协会发布的《儿童痤疮诊断和治疗循证推荐》，2012年欧洲皮肤病与性病学会发布的《欧洲痤疮治疗循证指南（S3）》，2009年美国皮肤病学会杂志出版的《对痤疮管理的新认识》，2016年《加拿大医学协会杂志》发布的《加拿大痤疮临床实践指南》，以及2012年马来西亚卫生部、马来西亚皮肤病学会、马来西亚医学院联合发布的《临床实践指南：痤疮治疗》。其中一个是关于儿童痤疮的临床指南，内容亦涉及对12～19岁青春期患者的治疗，故也被纳入本章节。《加拿大痤疮临床实践指南》是在《欧洲痤疮治疗循证指南（S3）》基础上修改的。

痤疮的治疗目标是消除皮损、预防复发以及避免继发身心并发症，这些通常可在治疗的初期和维持期实现。目前对维持治疗尚无明确的定义，Nast等人将其定义为：维持治疗是指长期使用适当的治疗措施以维持痤疮处于缓解期。由于治疗结束后痤疮容易复发，因此维持治疗通常需持续数月甚至数年，具体情况视患者个体年龄而定。

痤疮的发病机制主要包括免疫因素和炎症反应，可针对其致病环节采取适当治疗。但治疗措施的选择需考虑各种因素如患者年龄、病损部位、疾病严重程度和患者意愿。

（一）药物治疗

根据痤疮严重程度选择药物治疗。局部治疗通常被推荐用于轻度痤疮的治疗，而系统治疗如口服性激素和维A酸类药物（异维A酸）被推荐用于中重度痤疮的治疗。上述6项痤疮临床指南的内容不尽相同，表1-2列举了目前较权威的国际指南对痤疮推荐的治疗方案。早期治疗（诱导治疗）包括以下所有局部或系统药物治疗，而维持治疗通常以局部外用维A酸、过氧化苯甲酰（BP）或壬二酸为主。

1.局部治疗

过氧化苯甲酰（benzoyl peroxide，BP）推荐单用于粉刺，或作为其他治疗中的联合用药用于轻度至中度的丘疹脓疱型痤疮。BP是一种抗菌药物，释放游离氧自由基并杀死痤疮丙酸杆菌，具有溶解粉刺和软化角质的作用。BP是一种安全有效的非处方痤疮治疗药物，与抗生素合用可降低抗生素耐药性。

由于抗生素使用易产生细菌耐药性，且起效缓慢，因此不推荐局部外用抗生素作为单一疗法。抗菌药物如红霉素和克林霉素可与BP和/或维A酸联合使用。抗生素可在毛囊内发挥抗炎和抗菌作用。

维A酸类药物包括维A酸、阿达帕林和他扎罗汀，建议单用治疗轻度痤疮，或与其他药物联用治疗中度至重度痤疮。维A酸类药物有抗炎和溶解粉刺的作用，且对不同受体具有不同的亲和力，与每种受体结合后产生的疗效和耐受性略有差异。

维A酸类药物的副作用包括皮肤干燥、脱屑、刺激和红斑。这类药物光稳定性较差，必须在晚上使用。使用维A酸时，被晒伤的风险更高，故必须注意防晒。部分维A酸类药物禁用于妊娠或即将妊娠以及哺乳期妇女，应提前告知女性患者此类风险。在维持治疗阶段推荐外用维A酸类药物。有证据表明外用维A酸的痤疮复发率低于口服抗生素。

对于轻度粉刺型痤疮或轻度至严重的丘疹脓疱型痤疮，推荐使用壬二酸治疗。该药有溶解粉刺、抗菌和抗炎的作用。水杨酸虽然为非处方药，但因其疗效证据有限，通常作为辅助治疗。氨苯砜（抗感染药）的作用机制尚未明确，因其有抗炎作用，常被推荐用于炎症性痤疮的治疗。

以上6个指南均建议单用过氧化苯甲酰（BP）、维A酸类药物，或联合抗生素治疗。BP、抗生素、维A酸类药物复方制剂被推荐用于大多数痤疮患者。粉刺型痤疮的常规联合治疗包括阿达帕林联合BP以及克林霉素联合BP。对于难治性的痤疮患者，可考虑使用克林霉素联合维A酸类药物治疗。对于轻度至中度的丘疹脓疱型痤疮，强烈推荐使用克林霉素联合BP、阿达帕林联合BP。克林霉素与维A酸类药物复方制剂亦用于对BP或维A酸联合抗生素产生耐药的患者。局部外用疗法是痤疮维持治疗阶段比较重要的方法之一。

2.系统抗生素治疗

系统抗生素治疗用于中重度痤疮的炎症性皮损，通常与局部外用BP和维A酸联合使用。许多抗生素已经被证实对痤疮治疗有效，包括四环素类（四环素、多西环素、米诺环素），大环内酯类（红霉素、阿奇霉素），磺胺类（甲氧苄啶、磺胺甲唑）和β-内酰胺类（阿莫西林、头孢氨苄）。在上述抗生素中红霉素和克林霉素的细菌耐药性最高，因此在临床应用中四环素类药物可被考虑作为中重度痤疮的一线治疗药物。四环素类药物可抑制趋化性和基质金属蛋白酶活性，从而减轻炎症。它们还可结合细菌核糖体，从而防止细菌蛋白质合成。第二代四环素如多西环素和米诺环素显示出优异的疗效，给药频率较其他药物明显减少。红霉素和阿奇霉素仅限用于不能使用四环素的患者，为了最大限度地减轻抗生素耐药性，应尽可能控制用药疗程。四环素类药物的不良事件包括光敏性增加（所有四环素类），胃肠道紊乱（多西环素），耳鸣、眩晕以及皮肤色素、牙齿和黏膜色素沉着（米诺环素）。

3.性激素治疗

复方口服避孕药（compound oral contraceptives，COCs）是青春期女性痤疮患者的二线治疗药物，主要含有雌激素和孕激素，推荐用于炎症性痤疮且有避孕需求的女性患者，但此类药物不适用于月经初潮两年内或14岁以下的痤疮患者。FDA批准使用的COCs包括复方醋酸炔诺酮/雌二醇/富马酸亚铁片、屈螺酮、诺孕酯或屈螺酮/左旋叶酸盐，其作用机制为通过增加与睾丸激素结合的性激素结合球蛋白含量，从而减少卵巢雄激素的产生。COCs通常在3个治疗周期后起效，但可增加心血管疾病以及一些女性患乳腺癌或宫颈癌的风险。口服抗雄激素制剂如螺内酯和醋酸环丙孕酮亦被推荐用于治疗痤疮，高剂量螺内酯可阻断雄激素受体，减少睾酮的产生。另外，低剂量皮质类固醇可用于严重炎症性痤疮的早期治疗，或者合并肾上腺高雄激素血症的患者。

4.异维A酸

口服异维A酸是维A酸的异构体，是唯一可作用于痤疮发病4个关键病理生理环节的药物。建议用于治疗严重结节囊肿型痤疮或治疗抵抗者，或者快速复发的患者。

异维A酸存在不良反应。规范用药时其产生的不良反应通常是短暂的，可在停药后消退缓解。不良反应包括黏膜皮肤干燥、肌肉骨骼疼痛和眼部受累，以及情绪异常如抑郁、焦虑和有自杀倾向。但目前尚无足够证据表明心理情绪改变与异维A酸存在必然的因果关联性。由于口服异维A酸具有明确的致畸作用，在美国女性痤疮患者在使用异维A酸前必须同意在服用药物期间严禁性生活或者同时使用两种避孕措施。

5.其他疗法

对于较大的炎症性皮损，例如较大结节或囊肿，皮损内注射皮质类固醇可作为辅助治疗。

（二）非药物治疗

脉冲染料激光、化学剥脱术的疗效证据有限，2012年由马来西亚卫生部、马来西亚皮肤病学会及马来西亚医学院联合发布的《临床实践指南：痤疮治疗》建议将其视为辅助治疗。光疗和光动力疗法为常规外用及系统治疗无效或不耐受的患者的一种替代疗法。有研究提示高糖饮食和牛奶可能与痤疮的发生有关，但暂时未有足够证据支持饮食结构改变对痤疮有益。中药和其他替代疗法治疗痤疮的证据数量有限。

应对患者（以及父母）进行痤疮知识的宣教。《儿童痤疮诊断和治疗循证推荐》推荐使用非皂基、pH值平衡的洁面剂，每天清洁面部两次。同时，让患者了解痤疮的发病机制可提高患者在维持治疗期间的依从性。此外，应使患者意识到痤疮是一种慢性疾病，在急性期和缓解期均需要适当的治疗措施。

在临床诊疗过程中应告知患者治疗起效通常所需的时间，且不同治疗措施的起效时间各不相同。要达到预防新皮损出现可能需要数周以上的疗程。另外，还应教导患者注意识别互联网上痤疮相关信息的可靠性。最后，临床医师需同时评估痤疮对患者心理情绪健康方面的影响，必要时需转诊心理专科。

（三）常规治疗的局限性

抗生素耐药性在全球越来越受到关注，且痤疮丙酸杆菌已经出现了耐药性。外用抗生素引起的耐药现象除了出现在用药部位，也出现在非用药部位。口服抗生素产生的耐药性通常是系统性的。目前数据显示红霉素和克林霉素的耐药性高于四环素。降低抗生素耐药性的方法包括在最短的时间内使用抗生素，或在早期和维持治疗阶段将抗生素与其他治疗措施（如维A酸、BP）联合使用。

患者依从性对疾病治疗的疗效影响很大。痤疮患者的依从性普遍不高。导致痤疮患者依从性较差的因素包括吸烟、饮酒、失业、治疗费用和心理精神方面的并发症。不坚持治疗的原因包括对治疗感到厌烦、遗忘或过度忙碌等。另外，患者可能会有过高的期望值。Tan等人的研究显示近三分之一（31%）的患者期望痤疮治疗时间不超过四周。因此，对痤疮患者进行宣教使患者持有合理的期望值对提高治疗依从性至关重要。此外，患者也应该被告知在皮损改善之前，可能存在先发生恶化的可能。在患者选择治疗方案前应充分告知药物潜在的毒副作用或风险，例如使用异维A酸前需说明其对胎儿致畸性和存在导致抑郁或自杀倾向等风险。