六、发病机制

特应性皮炎是由遗传因素、环境因素、免疫功能失调、皮肤屏障缺陷及皮肤感染增加等多因素引起的疾病。每个因素的相对作用尚未完全清楚。特应性皮炎发生最重要的遗传因素之一是丝聚蛋白（FLG）基因突变导致的功能缺失，FLG参与角质形成细胞发育，有助于角质层角质细胞（SC）的形成，并聚集角蛋白的细胞骨架。FLG的降解产物有助于天然保湿因子的形成和维持皮肤pH值，从而保持皮肤屏障的完整性。FLG基因突变导致的功能丧失会使皮肤pH值升高，损伤皮肤完整性和降低水合作用。此外，Mao等强调丝氨酸肽酶抑制剂Kazal5型（SPINK5）基因突变在遗传因素中的重要性。

基因与环境之间的相互作用也被认为是特应性疾病发生的原因，特别是在出生后早期。早期暴露于猫（不包括狗）使FLG功能缺失的儿童发生特应性皮炎的风险增加，但由于这项研究中的儿童未发展出现猫特异性IgE抗体，因此，认为其中的作用机制与过敏无关。父母具有特应性疾病史的韩国儿童在出生后1年内迁入新建的房屋中，其发生特应性皮炎的风险明显增加。相反，来自丹麦的双胞胎人群研究发现，早期生活中的风险因素并不能改变遗传对特应性皮炎发展的影响。

“内-外假说”中强调特应性皮炎的发病是由细胞因子驱动的，从而导致了表皮增生。特应性皮炎的免疫应答呈现出两个不同的阶段：初始和急性阶段，其主要特征是2型辅助性T淋巴细胞（Th2）应答，其中白细胞介素（IL）-4、IL-5、IL-13、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和嗜酸性粒细胞的水平增加。这些变化在皮损和非皮损中都可观察到。受损的角质形成细胞通过TSLP引发炎症。TSLP与IL-25、IL-33一起参与激活特应性皮炎急性和慢性阶段中的Th2应答。Th2细胞产生的细胞因子IL-4和IL-13被认为能够促进IgE和特应性的产生，并抑制抗微生物肽（AMP）的产生。细胞因子IL-4和IL-13有助于炎症的发生，而IL-31抑制表皮分化并诱导瘙痒。

在慢性期，高水平的干扰素（IFN）-γ、IL-5、IL-12和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的表达表明Th1免疫应答占优势，Th1细胞分泌IFN-γ以杀死细胞内病原体，同时抑制Th2介导的免疫反应。IL-5和IL-12促进嗜酸性粒细胞和巨噬细胞的发展，并促进Th1炎症。在急性皮损中未检测到Th1细胞因子的表达，而Th22和Th17也与特应性皮炎的慢性期相关。Th22细胞的IL-22细胞因子已显示出下调皮肤屏障功能。TSLP、IL-4和低水平的IL-13、IL-17、IL-22、IL-31也可诱导丝聚蛋白功能的降低。TH17分泌促炎性细胞因子IL-17，其可以介导炎症和自身免疫反应。

调节性T细胞（Treg）通过抑制免疫反应和促进免疫平衡来控制过敏反应。研究表明，在生命早期升高的Treg可能起到防止过敏反应发生的作用。使用生物标记叉头翼状螺旋转录因子（Foxp3）检测了婴儿出生后一年内Treg在过敏中的作用，结果表明出生时脐血中Treg数量较少的婴儿在出生后的第一年发生特应性皮炎的风险明显增加。遗传和环境因素被认为可影响Treg在子宫内的表达。与低水平总IgE患者比较，发现另一种Treg生物标志物CD25hi T细胞的含量在高水平总IgE特应性皮炎患者中更高。在同一研究中显示3名重度AD患者的皮肤状况得到改善后，其CD25hi T细胞水平降低，表明Treg参与特应性皮炎的发病。

皮肤屏障功能障碍也在特应性皮炎的发展中具有重要作用，这就是所谓的“外-内假说”。皮肤外层的角质层（SC）由蛋白质，如丝聚蛋白（FLG）、兜甲蛋白（loricrin）和内披蛋白（involucrin），以及由长链神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸构成的脂质层组成。SC保护身体免受过敏原、微生物感染、刺激物和外界物理的变化，并防止水分通过皮肤丢失（经表皮水分流失，TEWL）。SC由无核化的角质细胞组成，其可分泌FLG，FLG分解产生的氨基酸能够促进天然保湿因子和神经酰胺等脂质的形成，从而有助于维持皮肤结构和保水能力。

特应性皮炎患者脂质层发生改变，其中神经酰胺水平降低，短链脂肪酸水平升高，以上脂质构成的异常与特应性皮炎的严重程度相关，而与FLG基因是否突变无关。此外，在特应性皮炎患者的未受累（非皮损）皮肤中发现短链脂肪酸水平升高，表明皮肤屏障的改变可以发生在皮损部位，也可发生在非皮损部位。

研究发现角质形成细胞在皮肤基底层发挥了几个关键作用。角质形成细胞产生AMP，其可清除病原体并且作为天然免疫的一部分保护表皮层。AMP能与病原体的细胞壁结合，促进细胞溶解，并产生细胞因子和趋化因子，募集嗜中性粒细胞、单核细胞、肥大细胞和T细胞。皮肤中AMP的主要类型是抗菌肽和人β-防御素2和3，研究发现以上成分在特应性皮炎皮肤中分泌减少，因此患者容易发生细菌和病毒感染。AMP的减少可能不是表皮细胞缺陷造成的，而是由浸润细胞产生的细胞因子介导的。此外，FLG缺乏可能损害AMP的功能。

在特应性皮炎的人群中，皮损和非皮损存在金黄色葡萄球菌的定植很常见，这与皮肤屏障功能受损以及免疫失衡有关。金黄色葡萄球菌可通过蛋白酶，激活嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，并诱导毒素特异性IgE分泌，从而降低皮肤屏障的完整性，进一步加重皮损。此外，研究发现定植在特应性皮炎患者皮肤的其他微生物群还包括马拉色菌和白念珠菌。其他加重症状的诱因包括环境因素，如尘螨和肥皂，机械刺激和搔抓。