9.免疫血栓形成与新型冠状病毒肺炎

由新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）形成了国际大流行。与其他人类冠状病毒类似，SARS-CoV-2主要影响呼吸系统。虽然大多数COVID-19患者仅表现为轻度的临床症状，但约有5%～16%的COVID-19患者需要重症监护，其中50%～70%可迅速发展为严重致命性呼吸功能障碍，特别是急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。

除了引起系统性免疫炎症反应及严重的呼吸功能障碍，SARS-CoV-2也可引起全身广泛性血栓形成及非肺器官的衰竭。最近的研究认为，血栓形成是COVID-19发生发展的重要因素，且与患者死亡率密切相关。值得注意的是，脓毒症和流感相关肺炎等其他炎症肺部疾病也伴随广泛血栓形成。免疫血栓形成是一个连接炎症和凝血的复杂过程，参与了多种炎症疾病的发生发展。由于COVID-19同时存在免疫炎症反应激活与广泛微血栓形成，因此有文献提出免疫血栓形成可能参与了COVID-19的发生发展。本文旨在综述COVID-19的促炎环境及COVID-19血栓形成的临床证据，并重点阐述COVID-19中炎症反应与血栓形成之间的联系。

一、新型冠状病毒肺炎与促炎环境形成

COVID-19的发病机制与过度激活的炎症反应密切相关。COVID-19发病机制的第一步是SARS-CoV-2通过病毒脂质层外的S蛋白进入靶细胞。进入宿主细胞（主要是呼吸道上皮细胞）后，SARS-CoV-2表达的病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）激活各种先天和适应性免疫细胞，产生各种炎性细胞因子和Ⅰ型干扰素（type Ⅰ interferons，IFN）IFN-α和IFN-β，形成促炎环境。

（一）细胞因子风暴

1993年，Ferrara首次提出急性移植物抗宿主病中细胞因子风暴的概念。随后，这一概念被进一步扩展到其他各种疾病。例如，自身免疫性疾病引起的细胞因子风暴被称为巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS），CAR-T细胞治疗后发生的细胞因子风暴被称为细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）。与SARS-CoV、中东呼吸综合征冠状病毒（MiddleEastrespiratorysyndrome Coronavirus，MERS-CoV）、甲型H1N1流感病毒、禽流感病毒等病毒相似，SARS-CoV-2感染也导致早期促炎细胞因子过量产生，这也被认为是一种细胞因子风暴。

CD8+T细胞和CD4+T细胞是参与SARS-CoV-2感染免疫应答的最主要细胞。最近，一项临床实验表明，SARSCoV-2特异性CD8+和CD4+T细胞分别存在于约70%和100%的COVID-19恢复期患者中。参与SARS-CoV-2感染的其他免疫细胞包括B细胞、巨噬细胞、T辅助细胞（Th）、中性粒细胞和自然杀伤/细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）。过度分泌的细胞因子可以招募中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞到受损伤部位，在那里它们可以清除病毒颗粒，但是可能导致组织损伤。重要的是，这些细胞因子还能激活免疫细胞，进一步增加细胞因子的产生。

虽然目前尚不清楚COVID-19中细胞因子风暴发生的具体机制，但研究人员认为，SARS-CoV-2感染导致的细胞因子风暴与失调的免疫应答密切相关。SARS-CoV-2感染的免疫应答分为两个不同阶段。第一阶段是潜伏期，招募炎症细胞并释放细胞因子对抗SARS-CoV-2感染。大多数个体，免疫反应会清除SARS-CoV-2病毒，免疫反应消退，患者康复。然而，当对抗SARS-CoV-2失败时，免疫反应进入第二阶段。在这一阶段，免疫反应过度活跃以弥补病毒清除失败，由此出现了细胞因子风暴的临床表现。此外，值得注意的是，最近的一项研究表明，SARS-CoV-2编码蛋白开放阅读框8（open reading frame 8，ORF8）在COVID-19期间激活IL-17信号通路，促进细胞因子风暴。

（二）中性粒细胞胞外诱捕网

中性粒细胞是血液中最丰富的白细胞类型。当病原体进入人体后，中性粒细胞被招募到感染或炎症部位，激活其他类型的免疫细胞并清除病原体。在2004年，Brinkmann等首先观察到，在内毒素或炎症细胞因子的作用下，循环中的中性粒细胞形成网状结构，称为中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）。NETs是由激活的中性粒细胞释放的细胞内成分所组成，包括中性粒细胞弹性酶（neutrophil elastase，NE）、髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、组蛋白、防御素、钙卫蛋白、基质金属蛋白酶9和组织蛋白酶G。作为先天免疫系统的一部分，NETs的主要功能是诱捕及杀死微生物。然而，大量研究已经证实，NETs是一把双刃剑，除了其杀菌活性外，NETs还可以导致各种组织损伤，并参与脓毒症和流感肺炎的发展。

COVID-19的患者的尸检标本显示其肺组织中有广泛中性粒细胞浸润。而且，外周血中性粒细胞增多被认为是SARS-CoV-2感染的早期指标，并与临床预后相关。最近的研究表明，在重症COVID-19患者的血清样本中，细胞游离DNA、MPO-DNA和瓜氨酸化组蛋白H3（citrullinated histone H3，Cit-H3）等NETs标志物均显著升高。进一步研究发现，NETs的增加与COVID-19的严重程度呈正相关。重要的是，SARS-CoV-2可以通过血管紧张素转换酶Ⅱ（ACE2）丝氨酸酯酶轴和肽酰基精氨酸脱亚氨酶4（peptidylarginine deiminases 4，PAD-4）信号直接导致健康中性粒细胞中NETs的形成。

二、新型冠状病毒肺炎的止血异常与肺微血管血栓形成

埃博拉病毒、登革热和拉沙病毒（类似于SARS-CoV-2病毒）是包膜单链RNA病毒，被认为可促进血栓形成。迄今为止，与SARS-CoV-2关系最密切的人类冠状病毒是SARS-CoV-1。SARS-CoV-1感染与血液学异常相关，包括血小板增多（49%）、D-二聚体升高（45.0%）、血小板减少（55%）和活化部分凝血活酶时间（APTT）延长（63%）。Chong等也报道了20.5%感染SARS-CoV-1的患者有深静脉血栓形成，其中11.4%的患者有肺栓塞的临床证据。此外，在SARS-CoV-1感染的患者，肺血管中发现了水肿和纤维蛋白血栓。此外，SARS-CoV-1感染患者的尸检发现，肺、支气管和小肺静脉存在血栓，提示SARS-CoV-1感染患者的肺血管存在血栓前效应。

除了全身过度炎症，SARS-CoV-2感染还与凝血功能异常有关，从而导致低氧血症性呼吸衰竭。COVID-19患者似乎更容易发生血栓性并发症。与危及生命的流感或脓毒症相比，这种凝血不仅更快，而且更严重。紫色皮疹、腿部肿胀、血管堵塞是COVID-19常见的临床表现。一项研究发现COVID-19重症肺炎发生肢端缺血，包括干性坏疽指/趾发紫、皮肤大疱等，占同期住院的危重患者的21%。最近，Helms和同事报道COVID-19导致的ARDS患者比非COVID-19导致的ARDS患者诊断出更多的肺栓塞。尽管广泛使用血栓预防措施，COVID-19的肺栓塞发生率仍高达21%，是重症流感患者的2倍。重要的是，病理检查也发现COVID-19早期死亡患者有明显的肺微血管充血。根据不同的报道，COVID-19患者最常见的凝血指标异常以D-二聚体升高和凝血酶原时间升高，以及血小板计数中度下降为主。特别值得注意的是，D-二聚体水平升高与COVID-19死亡率升高有关。总的来说，这些现有证据表明，COVID-19患者可能出现止血异常和肺血管内血栓形成，甚至在疾病的早期过程中就会发生。

三、新型冠状病毒肺炎中炎症与血栓形成之间的联系

已有研究表明，免疫应答反应参与了血管内血栓的形成，这一过程被定义为免疫血栓形成。其准确描述了凝血系统和先天免疫系统之间的复杂网络。免疫血栓形成可以通过促进病原体的识别、遏制和破坏，在局部限制感染。考虑到COVID-19和脓毒症存在类似的机制，SARS-CoV-2感染中的免疫血栓形成已被重新考虑。炎症与血栓形成之间存在复杂的相互作用，涉及内皮细胞（endothelialcells，ECs）、凝血（活化组织因子、血小板和中性粒细胞）、抗凝（抗凝血酶、活化蛋白质C和组织因子通道抑制剂系统受损）和纤维蛋白溶解减少。

（一）内皮炎和内皮功能障碍

ECs通过表达几种阻止血小板活化、抑制凝血和血栓形成的介质来维持血液凝血和抗凝系统之间的平衡。在正常情况下，ECs提供了一种轻微倾向促进血管抗凝的环境。因此，功能失调的内皮细胞可能通过改变促血栓形成因子和抗血栓形成因子的表达而参与血栓形成的发病机制。尸检结果和临床观察均描述了多种器官的血管损伤和血栓形成共存，这为内皮炎在免疫血栓形成过程中发挥重要作用提供了间接证据。此外，COVID-19患者有较高的循环内皮细胞（circulating endothelial cell，CEC）计数，提示COVID-19患者有明显的内皮损伤。一项单中心研究也发现，内皮病变可能是COVID-19相关凝血功能障碍的一个重要病理生理学因素。

细胞透射电镜显示COVID-19患者内皮细胞存在超微结构损伤及炎症细胞浸润，而且内皮细胞内外均存在SARS-CoV-2病毒。作为SARS-CoV-2直接感染和过度宿主免疫反应的结果，内皮炎可发生在多个器官，特别是肺部。在各种炎症细胞因子中，IL-6是参与COVID-19患者细胞因子风暴的最主要细胞因子之一。IL-6已被证实可激活ECs，从而导致内皮功能障碍，进一步激活凝血级联。但目前尚需要进一步开展更大规模的研究，为新冠病毒中细胞因子风暴和血栓形成之间的联系提供更直接的证据。

（二）组织因子（tissue factor，TF）

作为启动凝血级联外源性通路的关键元素，TF在血管周细胞中组成性表达，包括肺，脑，皮肤和肾脏的外膜成纤维细胞、周细胞和上皮细胞。有趣的是，与血液接触的血管细胞，如平滑肌细胞（smooth muscle cell，SMC）、ECs、巨噬细胞和中性粒细胞，在静止状态下并不表达大量的TF，但在炎症条件下可以瞬时诱导表达丰富TF。在损伤和炎症反应中，血管内皮细胞中的TF被释放到血液中，暴露在血液循环中的因子Ⅶ/Ⅵa中。在因子Ⅶ结合和激活后，TF激活的Ⅶ复合物将因子Ⅹ激活为因子Ⅹa，因子Ⅹa随后与其辅因子Ⅴa、磷脂和钙相互作用，构成凝血酶原复合物。凝血酶原复合物随后将凝血酶原转化为具有蛋白溶解活性的凝血酶，导致纤维蛋白沉积和微血栓形成。虽然微血栓在初始防御过程中起到了抵御病原体入侵的屏障作用，但它们可以进一步招募和激活先天免疫细胞，从而扩大炎症反应，并进一步增强TF的表达。

最近三篇综述推测，TF可能参与了COVID-19相关血栓形成。此外，Hotz等发现COVID-19重症患者的单核细胞中TF表达持续增加。其他研究也显示，COVID-19患者的TF+血小板、TF+粒细胞和TF+促凝（microvesicles，MVs）水平均明显升高。TF的活性形式可以通过细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）在体内扩散，进而参与脓毒症诱导的凝血功能异常和血栓形成。最近的研究表明，EV-TF水平在COVID-19患者中明显升高，与血栓形成风险升高相关。然而，另一项研究发现，COVID-19患者支气管肺泡灌洗液（bronchialveolar lavage fluid，BALF）中的TF水平并未升高。这种矛盾的结果可能是因为样品和检测方法的不同。这些研究表明，TF似乎是COVID-19炎症性血栓形成过程的关键因素。然而，COVID-19的促炎环境诱导TF过表达的直接证据仍然缺乏。

（三）中性粒细胞和NETs

中性粒细胞对免疫血栓形成的促进作用依赖于NETs的形成。NETs最初是在患者血栓中观察到的。随后，研究人员逐渐认识到NETs提供了招募红细胞、血小板和白细胞以及结合血浆蛋白的支架结构。不同类型脑卒中患者的血栓中DNA、MPO和瓜氨酸化组蛋白H4等NETs标注物呈阳性。此外，NETs诱导的血管内血栓形成可以导致脓毒症中广泛的微血管形成和多器官功能衰竭。

已有证据表明，COVID-19患者的血栓中存有NETs。最近的一项研究表明，COVID-19患者显著升高的NETs水平与D-二聚体水平（纤维蛋白降解产物）之间存在很强的相关性。进一步研究也发现，进展期COVID-19患者的血清样本可以直接诱导正常中性粒细胞大量形成NETs，这表明COVID-19患者存在诱导NETs的循环因子。而抑制NETs可改善COVID-19患者血栓性组织损伤和降低死亡率。这些数据表明，NETs形成与免疫血栓形成之间存在临床联系，从而可能导致COVID-19血栓前状态。

（四）血小板

血小板的黏附和活化是ARDS病理性血栓形成和炎症发生的重要事件。在内皮损伤过程中，血小板表面的糖蛋白（glycoprotein，GP）受体通过与血管内皮下胶原和血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）结合，黏附并聚集在血管损伤部位。在血管损伤部位，血小板最初黏附于内皮细胞下基质，促进一系列下游信号反应，将血小板从失活状态转换为激活状态。血小板形态变化和血小板密集颗粒分泌是血小板活化状态的特征。值得注意的是，致密颗粒由细胞因子等生物活性分子组成，是复杂凝血微环境的关键介质，同时也参与炎症反应过程。此外，血小板及其释放产物可促进受损内皮细胞中的中性粒细胞聚集和激活。

在重症COVID-19患者中，可以观察到血小板显著活化。COVID-19患者血小板计数下降趋势可能与促凝状态恶化有关，而血小板计数增加与COVID-19患者的生存改善和血栓形成风险降低相关。此外，严重COVID-19患者血浆vWF蛋白水平持续升高，并与不良结局相关，表明循环血小板与受损血管壁之间的黏附作用增强。有趣的是，在COVID-19患者血浆中培养的血小板可诱导血小板活化。这些数据表明，炎症环境至少是导致COVID-19重症患者血小板活化增加的部分原因。

1.抗凝血酶

抗凝血酶（antithrombin，AT）是主要由肝脏产生的血浆糖蛋白，具有抗凝特性。AT的抗凝作用是通过抑制凝血酶、纤溶酶、因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻ来实现的。游离血浆以缓慢渐进的方式中和凝血酶。当AT与血管内皮表面的硫酸乙酰肝素分子结合时，发生构象变化，导致AT活性增强≥1000倍。这表明肝素治疗对AT低水平的COVID-19患者可能无效。已有研究表明，AT可诱导内皮细胞释放前列环素，而前列环素是一种阻止血小板聚集、激活，中性粒细胞浸润的分子。此外，AT可直接与白细胞和淋巴细胞相互作用，抑制白细胞和淋巴细胞与内皮细胞的相互作用，减轻毛细血管渗漏和随后器官损伤的严重程度。

过度炎症可显著降低糖胺聚糖的水平和合成，这与凝血有关。此外，最近的几项研究表明，COVID-19患者的血浆抗凝血酶值显著降低，这与COVID-19的死亡率密切相关。在COVID-19患者中使用新鲜冷冻血浆（FFP）补充AT可改善血栓形成，从而影响患者的生存。这些研究的结果表明，AT可能是COVID-19炎症和血栓形成之间的联系。然而，需要进一步的研究来阐明AT在COVID-19中的抗炎特性。

2.活化蛋白质C

蛋白质C（PC）是一种含有419个氨基酸的血浆丝氨酸酯酶酶原。凝血酶与血管内皮表面的凝血酶调节蛋白结合后，蛋白质C被转化为活化蛋白质C（activated protein C，APC），APC通过对活化的凝血因子Ⅴ（coagulation factor Ⅴ，FV）进行不可逆的蛋白水解失活，发挥强大的抗凝活性，并中和纤溶酶原激活物抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）。活化的凝血因子Ⅷ的裂解也被APC加强。APC或蛋白质C水平的变化与血栓形成风险的改变相关。APC除了具有抗凝血活性外，还可降低炎症反应，抑制细胞凋亡，保护内皮细胞屏障。APC不仅抑制促炎症和促凋亡信号，而且增强抗炎和抗凋亡通路。

由于APC在凝血和免疫应答中发挥重要作用，因此APC有可能参与COVID-19的免疫血栓形成。一项旨在获得和验证COVID-19患者疾病恶化预测评分的试验研究进一步支持了这一推论。重症监护治疗病房收治的COVID-19患者与常规病房收治的COVID-19患者相比，抗凝血酶活性和蛋白质C活性水平较低，D-二聚体和纤维蛋白原水平较高。值得注意的是，多变量分析表明蛋白质C活性降低是疾病恶化的重要预测因素。

3.降低纤维蛋白溶解

纤溶系统，由凝血本身控制，从血管系统中移除纤维蛋白，防止微循环中增加的血块。纤溶酶原在尿激酶（u-PA）和组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）作用下转化为纤溶酶的，是纤溶系统的中心环节。因此，t-PA和u-PA的速效抑制剂PAI-1是纤溶的主要抑制剂。

当血液中PAI-1水平升高时，可以抑制t-PA和u-PA的作用进而阻碍纤溶系统，导致血管壁血栓的清除失败。PAI-1与t-PA或u-PA结合可以形成一种非活性复合体，从而负性地介导血管壁的纤溶。已有研究表明，脓毒症患者的纤溶系统受损，主要是由于内皮功能障碍导致的PAI-1的过度释放，同时存在炎症反应和内皮功能障碍。此外，活化的血小板增加也可能释放大量的PAI-1，因为血小板是PAI-1的主要循环池，可导致在生长的纤维蛋白凝块部位局部高浓度的PAI-1。

COVID-19患者存在的纤溶障碍，这可能进一步增加其血栓形成风险。COVID-19患者的血栓弹性成像（TEG）显示，30min时凝块溶解明显减少。COVID-19患者tPA和PAI-1水平升高，进一步提示纤溶能力受损。IL-6是COVID-19最适合临床的生物标志物。最新研究发现，使用托珠单抗阻断IL-6信号可显著降低重症COVID-19患者血清PAI-1水平，这提示促炎症环境至少是导致COVID-19重症患者血小板活化增加的部分原因。

四、总结

新出现的证据表明，COVID-19患者存在广泛微血栓形成，这可能解释了ARDS的患者快速出现的多器官功能障碍和严重的肺功能障碍。免疫血栓形成可能是COVID-19中血栓形成的关键环节。这一过程涉及炎症细胞、组织因子、内皮功能、血小板等多种因素共同参与，是高度协调、相互调节的过程。然而，COVID-19的病理生理学和血栓形成并发症是复杂的，许多重要因素的作用，如组织因子途径抑制剂和蛋白酶激活受体，尚不完全了解。因此，我们应该更加重视对COVID-19发病机制的深入认识。

（方向志　尚游）

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